Akcja serialu rozpoczyna się 2 lata po wynalezieniu przez japońską firmę syntetycznej, sztucznej krwi, która przyczyniła się do "ujawnienia się" wampirów.

Posiadając substytut pożywienia postanawiają współistnieć z ludźmi w pokoju. Po stronach obu gatunków znajdują się zwolennicy i przeciwnicy tej koegzystencji. Sprawy komplikuje odwieczna żądza krwi wampirów oraz fakt, że krew wampirów ma na ludzi niezwykły wpływ - leczy ich rany oraz wyostrza zmysły, ale jednocześnie silnie uzależnia.

"Czysta krew" to historia Sookie Stackhouse, barmanki żyjącej w Louisianie, która potrafi czytać w ludzkich myślach. Pewnego dnia jej życie zostaje wywrócone do góry nogami, gdy Wampir Bill, wchodzi do miejsca jej pracy - dzieje się to w dwa lata po tym, jak wampiry "wychodzą z trumien" w publicznej telewizji..